Jean Ralph ZAHAR
| Table des matières |
Service de microbiologie, Hôpital Necker.
Introduction
Pneumocystis carinii est l'agent pathogène responsable de la pneumocystose pulmonaire (PCP), infection survenant généralement chez des patients immunodéprimés.
L'intérêt pour cette pathologie est apparue avec l'épidémie du SIDA. Sa grande fréquence et la corrélation avec le degrés d'immunodépression ont permis une meilleure connaissance de cette infection et une amélioration des stratégies thérapeutiques. La pneumocystose n'est cependant pas l'apanage des patients infectés par le VIH. Elle a été décrite chez d'autres patients immunodéprimés, au cours des maladies dites de système et en hémato-cancérologie. Cette recrudescence est liée à l'utilisation croissante d'immunosuppresseurs au cours des maladies systémiques et à l'intensification des protocoles de chimiothérapie en cancérologie
L'objectif de cette revue est de préciser, après un rappel historique et microbiologique, les particularités épidémiologiques, cliniques et thérapeutiques des patients atteints dePCP en hémato-cancérologie.
Sommaire
Pneumocystis carinii est un agent infectieux ubiquitaire retrouvé dans l'environnement (sols, environnement), on le retrouve dans la population animale et humaine. La classification taxonomique de Pneumocystis carinii a longtemps été discutée mais des analyses récentes du RNA ribosomal ont permis de le classer comme faisant partie du genre fongique Les modes de contamination par Pneumocystis carinii reste à l'heure actuelle très débattue. De nombreuses observations sont en faveur de la résurgence d'une infection latente à la faveur d'une immunodépression, comme le montrent les études de séro prévalence. L'acquisition de Pneumocytis carinii aurait lieu dans l'enfance par inhalation et la réactivation de la maladie ferait suite à épisode d'immunodépression. Une contamination par voie inter humaine semble possible
Connaître la pathogénie et le mécanisme de transmission de Pneumocystis carinii est d'une importance majeure, pour déterminer l'attitude à adopter en terme d'isolement chez des patients porteurs de PCP. Bien que le risque de transmission inter-humaine semble moins important que pour la tuberculose, il paraît actuellement souhaitable d'isoler les patients porteurs de PCP dans les services prenant en charge des patients immunodéprimés.
Toutefois les patients immunodéprimés bénéficiant d'une prophylaxie adéquate ne doivent pas être considéré comme à risque d'acquisition ou de diffusion de la maladie.
Comme chez les patients infectés par le VIH, le déficit de l'immunité cellulaire congénital ou acquis (corticothérapie au long cours, greffe de moelle osseuse, chimiothérapies, traitements immunosuppresseurs des greffés d'organes) semble être le facteur de risque principal.
La fréquence de survenue d'une Pneumocystose pulmonaire est liée à deux types de facteurs de risque : la pathologie sous jacente et les traitements immunodépresseurs.
L'analyse de la littérature avant l'introduction en routine d'une prophylaxie pour la Pneumocystose montrent que cette infection survenait essentiellement chez des patients atteints de leucémies (plus particulièrement de leucémie aiguë lymphoblastique), de maladie de Hodgkin ou de rhabdomyosarcome. D'autre part certains patients atteints de maladies dites systémiques sont plus particulièrement exposé au risque de survenue d'une telle infection et notamment en cas de maladie de Wegener.
Plus récemment la généralisation des greffes d'organes s'est associée à une augmentation des cas de PCP. Selon l'organe transplanté, les taux d'attaques en l'absence de prophylaxie varient de 4 à 10% (greffe rénale) à 40% (greffe pulmonaire ou cardiaque) [16]. Au cours de la greffe de moelle osseuse, l'incidence de la PCP varie de 0,6% en cas d'autogreffe de moelle à 7,6% chez les patients allogreffés de moelle.
Le risque de PCP est variable selon le type de traitement immuno-supresseur prescrit et l'intensité de la chimiothérapie entreprise. Les patients atteints de maladies cancéreuses sont d'autant plus à risques que les traitements utilisés sont " agressifs ". Ainsi les patients atteints de métastases ou de cancer primitif cérébral recevant de hautes doses de dexamethasone semblent plus exposé au risque.
L'utilisation en hématologie de nouvelles drogues comme les analogues des purines (fludarabine) au cours de leucémies lymphoides chroniques, a permis l'identification d'un nouveau groupe à risque du fait de l'immunodépression induite et de la fréquence élevée d'infections opportunistes chez les patients traités par cette molécule en comparaison a des protocoles plus classiques .
En greffe de rein la Cyclosporine à été identifié comme un facteur de risque indépendant. De nombreuses molécules de chimiothérapies nombreuses ont été mises en cause : le Méthotrexate, l'Endoxan, et de façon moins fréquente la bléomycine, l'asparaginase et la dactinomycine.
Les patients atteints de maladies dites de systèmes présentent un risque supérieur de PCP par rapport à la population générale, risque lié à l'utilisation de la corticothérapie. Le rôle de la corticothérapie dans la survenue de PCP semble un facteur de risque indépendant quelque soit la maladie sous jacente ou l'intensité des traitements immunosuppresseurs utilisés. Trois études ceux sont intéressées au rôle de la corticothérapie. Dans deux d'entre elles la pneumocystose survenait chez des patients des doses constantes ou lors de la décroissance. La survenue d'une pneumocystose chez l'un (et non l'autre)de deux patients ayant la même maladie et la même dose de corticoïdes reste à ce jour inexpliqué
Depuis 1981 le taux de CD4 plasmatiques est reconnu comme le facteur de risque principal de survenue de PCP au cours de l'infection par le VIH. Ainsi l'attitude diagnostique et prophylactique est dictée par le seuil de CD4 inférieur ou égal à 200/mm³ et <20%. Une attitude comparable chez les patients non atteints par le VIH semble pour l'instant impossible, en l'absence d'étude validant cette attitude. Une seule étude prospective a mesuré le taux de CD4 chez les patients non infectés par le VIH et présentant, des facteurs de risques ou une PCP .Les auteurs, comparant les taux moyen de CD4 plasmatiques dans les quatre groupe différents, ont démontré une différence significative des moyennes et médianes des taux plasmatiques de CD4 en cas de pneumocystose ou de facteurs de risque comparativement aux autres groupes. Toutefois à elle seule cette étude ne permet pas de corrélée la survenue de pneumocystose au faible taux plasmatiques de CD4 chez les patients non VIH. D'autres auteurs ont essayé d'approcher le risque par le biais des lymphocytes plasmatiques totaux, à l'heure actuelle aucune attitude prophylactique ne peut être basée sur le taux de CD4 chez les patients immunodéprimés et non VIH.
Les population des patients immunodéprimés nécessitant une prophylaxie anti pneumocystis est en constante évolution du fait, des traitements immunodépresseurs utilisés dans la greffe de moelle et d'organe solide, des chimiothérapies intensives utilisés dans les cancers. Chez les patients immunodéprimés non atteints par le VIH, le risque de pneumocystose varie selon la nature et la durée des traitements immunosuppresseurs. Il est important d'essayer de définir les patients à risques. Le risque relatif de survenue d'une pneumocystose semble plus élevé, dans les 6 premiers mois d'une greffe d'organe solide, chez les patients recevant une corticothérapie prolongé et chez les patients recevant une intensification de leurs traitements immunosuppresseurs dans le cadre d'une GVH, d'un rejet aigu ou de recrudescence de leur maladie dite systémique. Les patients immunodéprimés présentant un risque élevé de pneumocystose doivent recevoir une prophylaxie systématique. Sepkowitz et collaborateurs ont récemment proposé d'administrer la prophylaxie à tous les patients présentant des maladies dysimmunitaires qu'elles soient induites par une chimiothérapie, une radiothérapie ou par une corticothérapie, dans le cadre d'une maladie inflammatoire, de plus de 20 mg/jour pendant plus de 4 semaines. Toutefois les auteurs ne jugeaient pas nécessaire d'administrer une telle prophylaxie en cas de corticothérapie isolée même de durée longue en l'absence de pathologie dysimmunitaire sous jacente.
Au vue des expériences des équipes américaines. les patients devant bénéficié d'une prophylaxie sont , les patients transplantés lymphopéniques, les patients recevant un traitement induisant une immunodépression cellulaire T ou une corticothérapie de plus de 20 mg/jour sur une période supérieure à 3 semaines (durée arbitraire), patients transplantés d'organes, dans ce cas la durée est dictée par, l'incidence de l'infection dans l'institution, le type d'organe transplanté. En effet les auteurs préconisent une prophylaxie à vie en cas de greffe de cœur, de foie ou de poumon et de six mois à un an en cas de greffe rénale. Ces recommandations sont basées sur les périodes à haut risque induite par les traitements immunodépresseurs.
Chez les patients d'hématologie la prophylaxie doit être administrée dans l'année qui suit une allogreffe de moelle notamment en cas d'intensification des traitements immunosuppresseurs pour GVH. En cas d'autogreffe de moelle la prophylaxie devra être discutée en fonction de la qualité du greffon.
Peut on dégager des particularités clinique entre VIH et non VIH ? Dans la maladie VIH, la présentation habituelle comporte une triade associant une fièvre, une toux sèche et une dyspnée d'installation progressive associée radiologiquement à une pneumopathie alvéolo interstitielle.
En cancéro-hématologie la présentation clinique n'a aucune spécificité et peut preter à confusion avec l'évolution de l'affection initiale. Elle est souvent plus aigue, semble plus bruyante avec une dyspnée d'installation brutale, une hypoxémie profonde et des opacités pulmonaires alvéolaires, nodulaires ou alvéolo interstitielles
En 1984 Kovacks et collaborateurs dans une étude comparative de patients infectés (n=49) ou non par le VIH (n=39) mettaient en évidence, une durée moyenne des symptômes de 28 jours dans le groupe VIH et de 5 jours dans le groupe non HIV, données qui seront ultérieurement confirmées par d'autres travaux . Chez les patients non VIH la présentation clinique peut être en tous point semblable à une infection bactérienne banale de part la brutalité de la symptomatologie et l'importance de la fièvre.
Toutefois le tableau peut être plus discret et la triade dyspnée brutale, toux et fièvre n'est pas constante, dans une étude rapportant 105 cas de pneumocystose, 25 patients étaient apyrétiques, 10 d'entre eux avaient une PaO2 à l'air ambiant >85 mmHg et 8 ne présentaient aucune anomalie radiologique .
Existe t'il une particularité en cancéro hématologie?
La pierre angulaire du traitement de la PCP reste l'association thrimethroprime-sulfomethoxazole à la dose de 12 ampoules quotidiennes.
Depuis les études de Gagnon et collaborateurs l'adjonction d'une corticothérapie par voie intraveineuse dans les pneumocystoses graves de patients HIV positif (paO2<70 mmHg) a permis de réduire, le risque de détresse respiratoire, la nécessité d'une assistance ventilatoire et la mortalité intra hospitalière. A l'heure actuelle deux études rétrospectives se sont intéressées à la corticothérapie des PCP en cancéro-hématologie, sans que l'on puisse démontrer une efficacité certaine.
En effet Delclaux et collaborateurs dans une étude rétrospective comportant 39 patients non VIH atteints de PCP ne mettait pas en évidence de différence significative de mortalité hospitalière entre les groupes recevant une corticothérapie ou non. Dans une autre étude, les auteurs notaient une différence significative en terme de durée de ventilation mécanique, de durée de séjour en réanimation et hospitalière au profit du groupe corticothérapie.
Actuellement nous réservons la corticothérapie en cas de pneumocystose pulmonaire grave nécessitant une ventilation mécanique invasive ou non invasive, toutefois cette attitude n'est pas consensuelle. Nous pensons que la corticothérapie est justifiée en cas de LBA multi kystique (mimant la PCP des VIH) ou en cas de syndrome de détresse respiratoire réfractaire aux différentes techniques d'oxygénation. Il est indispensable avant de débuter une corticothérapie de peser le risque d'immunodépression induit par cette dernière.
Au cours des années 80 la mortalité de la pneumocystose pulmonaire chez les patients HIV était de l'ordre de 50%. Depuis l'introduction de la corticothérapie comme traitement adjuvant, et l'amélioration des techniques de réanimation on assiste à une diminution importante de la mortalité avec des chiffres oscillant actuellement aux alentours de 10%.
Toutefois dans le même temps la mortalité des patients atteints de pneumocystose non VIH reste dramatiquement proche de 50%, que ce soit dans l'étude de Kovacs en 1984 ( mortalité de 41%) ou dans les études les plus récentes qui montrent une mortalité de l'ordre de 40%.
La pneumocystose pulmonaire est une infection, du fait des traitements immunosuppresseurs utilisés, de plus en plus fréquente en hémato-cancérologie. Sa présentation clinique diffère par rapport au patients VIH par sa brutalité et sa gravité. Le diagnostic reste difficile du fait du faible nombre de kystes retrouvés dans les prélèvements pulmonaires. Sa mortalité contrairement aux patients VIH restent élevées malgré les différentes tentatives de prise en charge diagnostiques et thérapeutiques.
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